Dienstag, 22.06.2021

Scharfe Waffe gegen Krebs

CAR-T-Zelltherapie: Würzburger Forscher machen lahme Abwehrzellen wieder fit - Viele Patienten leukämiefrei

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Michael Hudecek.
Foto: Uniklinikum Würzburg
Markus Sauer bei der Arbeit
1. Markus Sauer mit Mitarbeitern bei der Arbeit am Würzburger Super-Mikroskop. Foto: Uniklinikum Würzburg
Foto: Uniklinikum Würzburg
Nucleofector
Mithilfe dieses Geräts, dem Nucleofector, wird eine veränderte genetische Information in die T-Zelle eingeschleust. Foto: Lonza
Foto: Lonza
Nor­ma­ler­wei­se ar­bei­tet un­ser Im­mun­sys­tem präzi­se und ef­fek­tiv. Ei­ne gan­ze Ar­mee hoch spe­zia­li­sier­ter Im­mun­zel­len sorgt da­für, dass Ein­dring­lin­ge wie Vi­ren, Bak­te­ri­en und Pa­ra­si­ten er­kannt und ge­zielt zer­stört wer­den.

Eine besondere Rolle spielen dabei die T-Lymphozyten oder einfach T-Zellen, eine »Spezialeinheit« der Abwehr.

Sie gehören zu den weißen Blutkörperchen und sind mit speziellen Sensoren ausgerüstet - Rezeptoren genannt -, die es ihnen ermöglichen, gesunde von kranken Zellen zu unterscheiden. Denn diese haben jeweils andere Erkennungsmoleküle auf ihrer Zelloberfläche.

Erkennt die T-Zelle eine Bedrohung, greift sie an. Doch bei Tumoren versagt sie häufig, denn die Krebszellen umgeben sich mit einer molekularen Tarnkappe.

Methode vielversprechend

Seit eineinhalb Jahren ist in Europa eine vielversprechende Behandlungsmethode zugelassen, die es ermöglicht, die T-Zellen wieder »scharf« zu machen, um die Tumorzellen zu enttarnen: die CAR-T-Zelltherapie. CAR steht für Chimärer Antigen Rezeptor und ist ein künstlicher Sensor, der bestimmte Moleküle auf Tumorzellen erkennt.

Eine der weltweit führenden Forschungseinrichtungen auf diesem Gebiet ist am Universitätsklinikum Würzburg angesiedelt: die »Arbeitsgruppe T-Zell-Engineering«, die von Michael Hudecek geleitet wird. Der Wissenschaftler arbeitete an dieser Methode schon einige Jahre in den USA, ehe er 2012 nach Deutschland zurückkehrte, um sie hier weiterzuentwickeln. Ihm und seinen 30 Mitarbeitern steht ein Forschungslabor mit neuester Technik für die Bereiche Zellkultur und Molekularbiologie zur Verfügung.

Tumor direkt angreifen

Das neue Verfahren gehörtzu den Immuntherapien, die nicht mehr wie die klassischen Methoden Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung den Tumor direkt angreifen, sondern die Schlagkraft des körpereigenen Immunsystems ausnutzen. Es ist bislang zugelassen für einige Formen der Leukämie, speziell der B-Zell-Leukämien und B-Zell-Lymphome (Krebserkrankungen des lymphatischen Systems), bei Patienten, bei denen bisherige Therapien erfolglos geblieben sind. Bei diesen Krebsformen sind die B-Lymphozyten, die ebenfalls zur Immunabwehr gehören, krankhaft entartet.

Die gentechnische Herstellung der CAR-T-Zellen erfordert erheblichen Aufwand: Zunächst werden weiße Blutkörperchen des Krebspatienten gewonnen, eingefroren und an Pharmafirmen oder sogenannte Zellfabriken geschickt, die über ein Reinraumlabor verfügen. Das sind Einrichtungen, die von in der Luft befindlichen Teilchen nahezu frei sind. Dort gewinnen die Wissenschaftler aus den Blutkörperchen die T-Zellen, in die sie ein inaktives Virus einschleusen, dessen Erbsubstanz (DNA) mit einem speziellen Gen erweitert worden ist.

Mit Hilfe dieser genetischen Information produzieren die T-Zellen den CAR-Sensor (Rezeptor) und sind nun in der Lage, Krebszellen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip zielgenau zu erkennen. Das Gegenstück auf der Tumorzelle ist ein Zielmolekül mit dem Namen CD19.

Bevor der Patient die »scharf gemachten« T-Zellen über eine Infusion zurückerhält, muss er sich einer milden Chemotherapie unterziehen, bei der möglichst viele seiner im Körper verbliebenen T-Zellen reduziert werden. So soll Platz geschaffen werden, um das Anwachsen der CAR-T-Zellen zu unterstützen und möglichst viele Krebszellen zu vernichten.

»Erfolgreich behandelt«

Hudecek berichtet, dass die Erfolge bei den Krebsarten mit dem Zielmolekül CD19 sehr gut seien: »Das Studienteam um Max Topp hat bereits eine Vielzahl von Patienten mit B-Zell-Leukämien und B-Zell-Lymphomen erfolgreich mit CD19-CAR-T-Zellen behandelt. Viele Patienten sind nach der Behandlung leukämiefrei.« In der Studienambulanz der Uniklinik kommen zudem neue CAR-T-Zellprodukte bei anderen bösartigen Bluterkrankungen zum Einsatz.

Es gibt bei dieser Therapieform allerdings auch zum Teil schwere Nebenwirkungen. Nachdem die aufgerüsteten T-Zellen ihre Andockstelle am Tumor erkannt haben, schütten sie Massen an Zytokinen (Entzündungs-Botenstoffe) aus, um weitere Immunzellen anzulocken. Es entsteht eine überbordende Entzündungsreaktion, die ein sogenanntes Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (ZFS) auszulösen vermag. Dieses kann sogar lebensbedrohlich werden.

Zytokin-Freisetzung

»Diese Zytokin-Freisetzung ist Ausdruck der starken Immun-Antwort, die hier gegen den Tumor statt?findet«, erläutert der Forscher. Inzwischen könne man diese unerwünschten Wirkungen, die in fast allen Fällen nur vorübergehend aufträten, gut klinisch beherrschen. »Zudem haben wir, was weltweit beachtet wurde, eine Art Fernsteuerung für die CAR-T-Zellen entwickelt«, berichtet Hudecek, »sodass der Arzt, wenn sich der Zytokin-Sturm andeutet, diese Zellen ausschalten kann.«

Der Würzburger Mediziner will sich nicht auf die Behandlung von Blutkrebs beschränken, sondern zielt auch auf solide Tumoren wie beispielsweise Brustkrebs: »Prinzipiell ist diese Therapie bei allen Tumoren anwendbar. Wir müssen nur ein Oberflächenmolekül finden, das auf den entsprechenden Tumorzellen vorkommt. Dann werden die CAR-T-Zell-Rezeptoren maßgeschneidert auf eine bestimmte Tumorart.«

Um solche neuen Zielmoleküle zu entdecken, wird ein besonders hochauflösendes Super-Mikroskop eingesetzt (siehe Kasten). Überdies fanden die Wissenschaftler der Uniklinik erstmals einen Weg, wie man das genetische Material ohne Virus in die T-Zelle einbringen kann. »Wir sind im Moment die ersten in Europa, die CAR-T-Zellen ohne Virus herstellen und in eine klinische Studie bringen. Auf diese Weise können wir das Herstellungsverfahren verkürzen und die Therapie auch preiswerter machen«, so Hudecek.

Die beiden zugelassenen CAR-T-Zell-Medikamente kosteten bei ihrer Einführung 2019 jeweils rund 320 000 Euro. Inzwischen vereinbarte der Spitzen?verband der gesetzlichen Krankenkassen mit den Herstellern der beiden zugelassenen Medikamente Erstattungsbeträge in Höhe von 275 000 Euro beziehungsweise 282 000 Euro. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klink II am Universitätsklinikum, betont in diesem Zusammenhang, dass die CAR-T-Zellen bereits nach einer einzigen Verabreichung lebenslang im Körper des Patienten verblieben und nicht nur den Tumor eliminierten, sondern auch vor einem Wiederauftreten der Erkrankung schützen könnten.

Eine einzige Dosis der CAR-T-Zellen kann laut Einsele eine jahrelange konventionelle Therapie ersetzen, sodass der auf den ersten Blick hohe Preis durchaus gerechtfertigt sei.

In Würzburg sind nach Auskunft des Klinikdirektors bisher mehr als 30 Patienten mit CAR-T-Zellen im Rahmen von Studien behandelt worden.

Zitat

» Wir haben, was weltweit beachtet wurde, eine Art Fernsteuerung für die CAR-T-Zellen entwickelt.«

Michael Hudecek,Leiter Arbeitsgruppe T-Zell-Engineering

Würzburger Super-Mikroskop

Wissenschaftlern der Universitätsklinik Würzburg ist es jetzt erstmals gelungen, die Angriffspunkte oder Zielmoleküle (Antigene) auf den Tumorzellen und die genetisch veränderten Rezeptoren (CARs) auf der T-Zelle der Immunabwehr sichtbar zu machen. Dazu wurde eine Methode der Super-Resolution-Mikroskopie, für die es 2014 den Nobelpreis für Chemie gab, weiterentwickelt. Solche Mikroskope bieten beispiel?lose Auflösung jenseits der Beugungsgrenze und Einblicke in die molekulare Landschaft.

Damit sei es auch möglich geworden, geringe Mengen (weniger als circa 1000) der Tumor-Antigene nachzuweisen, erläutert Markus Sauer, Inhaber des Lehrstuhls für Biotechnologie und Biophysik. Mit den bisherigen diagnostischen Verfahren war das nicht möglich. Deswegen wurden viele Patienten nicht behandelt, die aber von einer Therapie profitieren würden, denn die CAR-T-Zellen benötigen nur wenige Angriffspunkte am Tumor, um loszuschlagen. Insgesamt könne durch die Bestimmung der Zahl der künstlichen Rezeptoren auf den T-Zellen diese Therapieform noch effizienter gemacht werden, sagt Sauer. (mp)

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